调控白色脂肪组织的米色化过程并进一步影响能量代谢的状态,白色脂肪组织在生理和病理条件下发生显着变化

正规网投平台有哪些赌博正规网址大全 ,南京大学生命科学学院张辰宇教授课题组在皮下脂肪发挥功能分子机制的研究中取得重要进展,相关研究成果“Fasting
induces a subcutaneous-to-visceral fat switch mediated by
microRNA-149-3p and suppression of PRDM16 ”在线发表在自然子刊Nature
communications (2016 May
31;7:11533)上。博士生丁寒莹是论文的第一作者,姜晓宏副教授为该论文的通讯作者,张辰宇教授及其课题组助理研究员李菁为该论文的共同通讯作者。

5月11日,国际学术期刊澳门十大赌场娱乐十大博彩官网十大赌博靠谱网络平台 ,PLoS Biology
在线发表了中国科学院上海营养与健康研究院应浩研究组的最新研究成果Metabolic
benefits of inhibition of p38α in white adipose tissue in
obesity
澳门正规网上大赌场澳门网上正规赌场平台 ,。该研究发现促分裂原活化蛋白激酶家族成员p38α通过影响PKA/CREB/UCP-1信号通路,调控白色脂肪组织的米色化过程并进一步影响能量代谢的状态。

网上十大正规赌网址大全十大网赌靠谱平台 ,2017年9月14日,清华大学免疫学研究所曾文文课题组在《Cell
Metabolism》杂志在线发表题为“Dense Intra-Adipose Sympathetic
Arborizations Are Essential for Cold-Induced Beiging of Mouse White
Adipose Tissue”的研究论文,报道了神经系统对白色脂肪组织代谢的调控机制。

澳门大赌场下载 ,随着肥胖的全球化,很多人到了谈“脂”色变的地步,因而忽略了脂肪组织所提供的很多重要生理功能。目前较为公认的定义肥胖的指标是BMI指数,然而,研究发现肥胖导致的疾病与脂肪堆积的位置密切相关。内脏脂肪的过度累积易导致糖尿病、心血管疾病等一系列代谢性疾病的发生发展;而皮下脂肪的堆积除了影响美观,与以上疾病并未体现出直接相关性,因而被称为“健康的脂肪”。因此,研究脂肪组织在不同生理情况下的调控机制,可以帮助我们进一步了解不同位置脂肪的生物学功能,并帮助我们寻找正确的治疗肥胖引起代谢性疾病的方法和靶点。

褐色脂肪中线粒体含量丰富,解偶联蛋白UCP1高表达,对机体的能量代谢和产热活动至关重要。在低温刺激条件下,小鼠皮下白色脂肪中会出现米色脂肪细胞(beige
adipocytes),即白色脂肪的米色化过程。米色脂肪细胞具有褐色脂肪类似的产热功能,可促进能量消耗。白色脂肪米色化后,能量代谢增加,对整个机体的代谢有改善作用,并且能够抵抗高脂饮食诱导的肥胖形成。

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寒冷和饥饿是在人类在数百万年的进化过程中一直面临的挑战。脂肪最被熟知的功能就是存贮功能,在食物短缺时可以通过分解脂肪为机体提供能量;而近期研究指出,人体的皮下脂肪中有相当一部分“米黄色”脂肪细胞可以通过在冷环境中产生热量来维持体温,而这部分细胞在内脏脂肪中则很少有分布。以上研究已经从分子层面证明了皮下脂肪与内脏脂肪的功能有显著差异,但是在饥饿情况下,这两部分脂肪的功能又有怎样的不同尚无报道。

p38是MAPK家族成员中重要的应激激活蛋白,属于丝氨酸/苏氨酸激酶。p38的磷酸化激活主要通过MAP3K/MKK/MAPK的三级激酶链连锁反应,其激活位点的去磷酸化主要通过磷酸酶来进行。p38包括α,β,γ和δ四种亚型,各自的分布具有组织特异性。其中,p38α在全身各组织广泛表达,是肝脏、脂肪等组织表达的主要亚型。应浩课题组的前期研究发现,在肝脏中p38α能够调控糖异生过程(Jing
Y, Liu W and et al. Journal of Hepatology
2014)。但是在脂肪中,p38α对能量代谢的作用并未得到系统的研究。

白色脂肪组织是机体代谢平衡调节的重要组成部分。机体生理状态下,以脂肪形式存储和释放能量,维持代谢稳态。白色脂肪组织在生理和病理条件下发生显着变化,对整体的代谢稳态和系统性炎症产生广泛影响,深入了解其调控机制对于理解和治疗肥胖症、2型糖尿病等代谢类疾病有着重要指导意义。领域内的研究揭示,在低温条件下,白色脂肪组织发生明显的细胞及分子水平变化,高表达Ucp1蛋白的细胞类型数目明显增多,而该类细胞被认为在调节代谢平衡中发挥重要功能。在该报道的研究中发现,白色脂肪组织中分布高密度的交感神经纤维,并且低温条件刺激激活交感神经元,其活动对白色脂肪组织在低温刺激下的棕化反应有重要促进功能,揭示了白色脂肪组织受神经活动调控的重要生理基础。

在本研究中,张辰宇课题组发现,皮下脂肪除了具有“褐色化”以抵御寒冷的能力,还能够在饥饿的时候向“白色化”方向转变以保存能量,并明确了其分子调控机制;揭示出皮下脂肪在不同生理状态下通过其强大的可塑性,维持机体能量平衡的生物学功能
。另外,他们发现“间歇性禁食”能够显著降低有害的内脏脂肪而非皮下脂肪,进一步显示了皮下脂肪“白色化”是对禁食引起的生理应激的一种适应性反应,
并证明了这种减肥方法的科学性。此外,他们发现可以通过在皮下脂肪中抑制miR-149-3p的表达激活其中的“米黄色”细胞,从而提高全身的能量消耗;较之全身服药可能引起的副作用,本研究提供了更为安全的治疗肥胖的潜在策略。

在这项最新的研究中,博士研究生张圣洁等人在研究员应浩的指导下,发现脂肪组织特异敲除p38α后小鼠的体重减轻,但是体温维持能力以及褐色脂肪产热功能基本不受影响。而在低温环境下,白色脂肪p38α缺失后能够观察到米色脂肪细胞比对照明显增多,米色化活动加剧。在β肾上腺素受体激动剂CL316,243的刺激下,脂肪组织p38α缺失的小鼠能量消耗显著增加。通过基因敲除小鼠和抑制剂定点注射两种手段,发现p38α缺失或活性受损后能够抵抗高脂饮食诱导的肥胖以及db/db小鼠体重的上升。通过一系列体外水平实验,发现p38α缺失后在白色脂肪细胞中PKA以及CREB的活性同时上调,促进UCP1的转录表达,细胞的米色化进程加快,能量消耗增加。

清华大学博士研究生姜昊辰和丁晓凡为本文的共同第一作者,曾文文研究员为本文的通讯作者。该研究由国家自然科学基金委、科技部、青年千人计划、北京自然科学基金委、清华大学免疫学研究所、清华大学医学院和清华-北大生命科学联合中心提供支持。

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该研究首次阐明了p38α在白色脂肪米色化过程中的功能,进一步揭示了白色脂肪细胞米色化的具体机制。为将脂肪组织p38α作为靶点,研发治疗肥胖等代谢性疾病的药物提供了理论依据。

Fig.1. 不同生理条件下miRNA-149-3p调控皮下脂肪褐色化/内脏化

该研究得到上海营养与健康研究院技术平台、中科院上海药物研究所研究员黄锐敏和彭程远以及中科院上海有机化学研究所研究员汤文军的大力支持和帮助。该课题得到国家科技部(2016YFA0500102,2016YFC1304905)、国家基金委(31525012,31600954,31371189,81570768,81471016)以及中科院科研基金(XDA12040324,XDA12020108)的支持。

该项研究依托南京大学医药生物技术国家重点实验室,南京大学生命科学高等研究院,南京大学生命科学学院,得到国家自然科学基金项目(No.81200201,81550001,81250044和31301060)、以及国家重点基础研究发展计划(2014CB542300号)的经费支持。

论文链接

(生命科学院 科学技术处)

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研究发现p38α在白色脂肪米色化过程中的功能与作用机制